2013年NBA选秀，詹姆斯·恩尼斯以次轮第50位被亚特兰大老鹰队选中，之后被交易至迈阿密热火队，先后效力于澳大利亚联赛珀斯野猫队、NBA联赛迈阿密热火队、孟菲斯灰熊队、新奥尔良鹈鹕队、底特律活塞队、休斯顿火箭队、费城76人队以及奥兰多魔术队

2018年7月12日，休斯敦火箭队与詹姆斯·恩尼斯达成协议，合同为两年340万美元，第二年为球员选项。 

2018年11月14日，火箭以109-99击败掘金。本场比赛，詹姆斯·恩尼斯出战33分钟，8投6中，三分4中2，罚球2中2，得到16分4篮板1抢断2盖帽。其中16分为赛季得分新高。
2018年11月16日，休斯顿火箭队主场以107-86的比分战胜金州勇士队。詹姆斯·恩尼斯出场32分钟，11投7中，其中三分球6投2中，得到19分5篮板1助攻1抢断。此外，19分的单场得分也是恩尼斯本赛季至今单场得分新高。

2019年2月8日，休斯顿火箭队与费城76人队达成交易，送出前锋詹姆斯·恩尼斯，得到2021年次轮签的交换权。

2019年7月3日，詹姆斯·恩尼斯以2年410万美元的合同续约76人队。

2020年2月7日，詹姆斯·恩尼斯被76人队交易至奥兰多魔术队。   11月21日，詹姆斯·恩尼斯与魔术队达成了一份一年续约合同。
2020年2月11日，魔术主场135-126战胜老鹰。詹姆斯·恩尼斯替补出战16分钟，5投2中，得到6分5篮板1助攻。值得一提的是，这是恩尼斯代表魔术出战的第一场比赛。 

2020年11月18日，詹姆斯·恩尼斯选择不执行自己下赛季的价值210万美元的球员选项，成为自由球员。