奥塔门迪的职业生涯起步于萨斯菲尔德足球俱乐部。2008年5月10日，在2-1击败罗萨里奥中央足球俱乐部的比赛中，时任主帅的胡戈·托卡利（Hugo Tocalli）让其登场亮相。在托卡利执教期间，奥塔门迪一共获得了5次出场机会，身为中卫的他，和队友一起构筑了球队的后方。在2009年，理卡多·加雷卡（Ricardo Gareca）担任主教练后，奥塔门迪在第三轮因为瓦尔多·庞塞（Waldo Ponce）受伤而成为球队主力，从此在首发位置上不可动摇。

在中卫位置上，奥塔门迪以他的自信和技术，和搭档塞巴斯蒂安·多明戈斯（Sebastian Dominguez）一起，构建了球队稳固的后防线。

而奥塔门迪职业生涯的第一粒进球也发生在2009年，在3-1击败萨兰迪兵工厂足球俱乐部的比赛中，他收获了自己的处子球。随着他和球队的出色表现，萨斯菲尔德也代表阿根廷征战2009年南美解放者杯赛。

也在这个赛季，奥塔门迪通过他的出色表现，引来了欧洲豪门的关注，包括国际米兰、佛罗伦萨、皇马和尤文图斯的关注。

阿根廷国脚奥塔门迪在2016年夏季转会窗口中从瓦伦西亚加盟曼城。2015年8月20日，曼城官方宣布奥塔门迪加盟，双方签约5年，这也是曼城在2015年夏天的第5笔签约，据天空体育报道，奥塔门迪的转会费达到了4500万欧元，他将在蓝月亮身披30号球衣。  这位31岁的身体强壮的中后卫，在抵达曼彻斯特之前已经在葡萄牙和西班牙证明了自己的实力，他在曼彻斯特赢得了2017/18赛季的冠军头衔。

尼古拉斯在2019年中增加了第三枚卡拉宝杯冠军奖牌，并在2019年赢得了另一个英超联赛冠军和足总杯冠军。

2017年12月11日，曼城与曼联迎来曼彻斯特德比战。第54分钟，席尔瓦任意球挑传至禁区后点，卢卡库右脚大脚解围却变乌龙助攻，皮球刚好打在斯莫林的后背上弹向门前，无人盯防的奥塔门迪近距离右脚扫射破门，帮助曼城2:1客场拿下曼联。

北京时间2018年1月17日，曼城官方宣布与阿根廷中卫奥塔门迪续约至2022年。

2020年9月30日，本菲卡官方宣布签下曼城的阿根廷中后卫奥塔门迪。