1986年5月21日，马里奥·曼祖基奇生于前南斯拉夫斯拉沃尼亚布罗德（Slavonski Brod）。曼祖基奇在1992年随家人移民德国，并在德国斯图加特附近的迪琴根俱乐部接受青训，直到小学四年级才返回克罗地亚，因此会说德语。当他回到自己的家乡后，自1997-2003年他一直效力于马尔索纳（Marsonia）。之后他来到泽列兹尼卡（铁路工）效力了一个赛季。之后一个赛季他又回到马尔索纳，并且在2005年被NK萨格勒布队看重（NK Zagreb）。在米洛斯拉夫·布拉泽维奇的精心调教下，曼祖基奇茁壮成长并且赢得了一些其他俱乐部的关注。
2007年，曼祖基奇加盟克罗地亚俱乐部萨格勒布迪纳摩。   2010年7月，曼祖基奇加盟狼堡。 2012年6月，曼祖基奇加盟拜仁。2013年，曼祖基奇跟随拜仁获得德甲联赛冠军，并连续两年当选克罗地亚足球先生。在2014年巴西世界杯之后2200万欧元转会西甲豪门马德里竞技。2015年6月，尤文官方宣布正式签下曼祖基奇。双方签约4年，转会费是1900万欧元，将分三期支付。2017年9月，曼祖基奇入选2017年度最佳进球暨普斯卡什奖10大候选进球名单。 2019年12月，曼祖基奇加盟卡塔尔星级足球联赛的杜海勒足球俱乐部
2021年1月，曼祖基奇加盟AC米兰  。2021年1月19日，AC米兰宣布曼祖基奇加盟球队，身披9号球衣 。加盟后，曼祖基奇遭遇伤病困扰，因肌肉问题将近2个月没法出场  ，仅为球队出场11次，其中仅2次首发，没有取得进球或助攻  。曼祖基奇也因此将自己3月至5月的薪水捐出
2021年9月3日，曼祖基奇宣布退役  。

2007年11月17日，曼祖基奇完成了他的克罗地亚国家队首秀。2018年世界杯决赛克罗地亚队2：4不敌法国队，遗憾夺得亚军。世界杯之后，曼祖基奇宣布从克罗地亚国家队退役。十一年的国家队生涯，曼祖基奇共为克罗地亚出场89次打入33球